En 1940, le régime de Vichy conforte la Mutualité sociale agricole comme organisme unique de gestion des risques sociaux des assurés agricoles mais au prix de son autonomie, qu'elle retrouvera en 1949 (loi du 8 juin rétablissant les élections dans les caisses sociales de la MSA), alors qu'est intervenue la création d'un régime général de sécurité sociale. Cette autonomie sera confirmée par un décret en 1961, tandis que s'amorce la grande période de cogestion entre organisations professionnelles agricoles et État, conduisant à la modernisation de l'agriculture dans le cadre de la Communauté européenne et aboutissant notamment à la création du budget annexe des prestations sociales agricoles destiné à financer la MSA. Les salariés de l'agriculture bénéficient du système de retraite à partir des années 1950.

Le périmètre d'intervention de la MSA s'élargit à l'assurance maladie des exploitants (1961, réforme en 2001), aux retraites complémentaires (1966, 1970 dans le giron de l'Agirc, 2003 pour les exploitants), aux accidents du travail et maladies professionnelles des salariés (1972). Les prestations d'allocations familiales sont servies aux salariés depuis 1936 et aux exploitants depuis 1939.

En 2019, la Mutualité sociale agricole sert directement des prestations d'assurance maladie, de retraite, accidents du travail et maladies professionnelles, famille-solidarité-handicap et contribue à l'attractivité du territoire rural via un dispositif d'offre de services (services à la personnes, accueil de personnes âgées, ingénierie, sociale, formation professionnelle, développement et innovation) portée par sa fédération nationale et quelque 210 structures. Elle assure, par ailleurs, la gestion pour le compte d'autres opérateurs de protection sociale  Agirc-Arrco (retraites), mutuelles, régimes spéciaux (soutien technique aux régimes de la SNCF, de la RATP) ou autonomes (Cipav) et est membre du GIP Info Retraites.

L'organisme est piloté par une caisse centrale (CCMSA), organisme de droit privé chargé d'une mission de service public dans le cadre d'une convention d'objectifs et de gestion (COG) qui anime les 35 caisses régionales. Son organe souverain est une assemblée générale centrale (476 administrateurs), qui élit son conseil d'administration (29 membres), organe exécutif au sein duquel est désigné un bureau de 9 membres dont le président.